编者按：
最近，《药品注册管理办法（征求意见稿）》公布，体现了医药行业的发展与创新意识，为医药行业的发展提供了更好的法律与政策指引。《药品注册管理办法（征求意见稿）》与现行管理办法有哪些不同，解决了哪些问题，还有哪些问题亟待完善？针对这些疑问，本期对话邀请有关专家展开深入讨论。
药品注册管理办法修订 专家建言献策
嘉 宾： 芮国忠 中国医药科技成果转化中心主任、中国医药技术联盟秘书长 叶祖光 中药复方新药开发国家工程研究中心主任 屠鹏飞 北京大学中医药现代研究中心主任 吴正宇 北京康利华科技发展有限公司执行董事 程增江 科贝源（北京）生物医药科技有限公司总经理 栏目主持 赵策 对医药产业将产生催化作用 主持人：最近国家食品药品监督管理局公布了《药品注册管理办法（征求意见稿）》，请芮国忠主任介绍一下背景，为什么要对现行管理办法进行修订？ 芮国忠：我国医药产业近年来发展很快，在许多方面如仪器设备等试验条件方面与西方国家的差距日趋缩小。但是，要准备把握世界医药研发及市场发展方向，必须制订相应的政策法规，促进我国医药产业在研发过程中充分利用我们自身的诸多优势，为最终实现远景目标提供重要的措施和保障。 2004年，为与《行政许可法》相衔接，我国曾对《药品注册管理办法（试行）》进行过修订，但当时并未对注册中的审评、审批等具体内容进行调整。从总体上看，现行管理办法实施几年来对药品的审评审批起到了积极的规范作用，对我国医药产业的发展做出了重要贡献。但是现行管理办法实施过程中也遇到过一些问题，暴露出不完善之处，因此有必要进行进一步的修订。 主持人：您能否介绍一下此次修订药品注册管理办法的原则和具体思路？ 芮国忠：首先，此次修订工作必须本着对国家对人民负责的宗旨。国家食品药品监督管理局注册司司长张伟今年3月27日在与部分医药企业座谈时，提出了此次药品注册管理办法修订的具体思路和原则。 主要包括三个方面：一是在继承的基础上加以提高。要继承现行药品注册管理办法，保证政策的稳定性和延续性，不给相关责任人增加更大的负担。修订主要考虑内部资源的匹配和完善，对产权相关责任、评审过程保密责任、各级药品行政监管部门责任等进行适当的明确和区分。二是广泛征求意见，对好的想法逐条梳理。三是集中精力重点解决部分关键问题。新的管理办法并不能解决所有的问题，包括修订过程本身也遇到了不少问题，尤其是与上位法《药品管理法》和《药品管理法实施条例》在规定上出现的一些冲突，限制了管理办法的修订。如许可证制度，就在很大程度上影响了委托加工和技术转让。 另外，此次管理办法的修订将坚持如下原则：依法行政，实事求是，坚持从源头上保证药品安全有效；在政策性范围内、针对关键问题修订，如保证注册申报资料的真实性、保持审批品种生产的可行性等；优化监管方式及机制，整合监管资源，明确监管责任，建立相应机制，填补漏洞；鼓励创新，营造创新环境，强化创新思想和理念；借鉴国际先进经验并重视国内实际现状，充分考虑国情，成立起草小组，完善中药注射剂的补充规定；强化注册风险和监管的整体性。 主持人：此次管理办法修订可能对医药产业产生哪些影响？ 芮国忠：我个人认为，新的管理办法将对我国整个医药产业链产生非常明显的催化作用，甚至会影响到整个医药产业的格局，使整个产业链上、中、下游各个环节出现剧烈分化。分化的结果也有多种可能性，或是正常发育，或是超常生长，也有可能发生变异甚至凋亡。综合看来，目前我国医药产业正处在转折时期，需要整个产业链上各机构主动抉择和应对。 在当前形势下，我们非常有必要联合产业链上各生产、研发单位，为我国药政部门制定科学的监督管理政策献计献策，也要为明确自身发展方向做好充分的准备。 鼓励创新 明确监管责任 主持人：与现行管理办法相比，此次《药品注册管理办法（征求意见稿）》主要有哪些变化？ 芮国忠：此次管理办法的修订主要是为了解决申报资料不真实、批准工艺和执行工艺不一致等问题，控制改剂型药品的无序申报，并推动药品审评审批制度改革，科学配置审评审批资源，强化审评审批权力制约监督，增加透明度。因此具体修订内容主要涉及以下几个方面：国家、地方两级监管分清责任，明确国家和地方药监的监管责任，整合资源，提高效率，部分审评下放省级药监部门，与现场核查责任分开，细化内部规定；监管方式分工明确，关注注册的全过程，特别是生产前的现场核查、生产线上抽样、药品检验后置等；考虑执行研发资质认证；药品标准强调企业与国家标准的衔接。 《办法》征求意见稿与现行管理办法相比，强调了以下几方面的内容：制定国家标准，带动企业向高标准靠拢；要求企业修订药品说明书，并以专门章节说明，采用审核制管理药品说明书，并在网上公示，供消费者查阅；委托加工、技术转让等管理更加明细，保证药品安全、有效、可控；同时鼓励创新，提倡风险投资介入；调整新药范围，避免改剂型药品按新药简单重复的申报。 目前国内企业生产的药品以仿制药居多，而且大多数仿制药是在仿品种而不是市场仿标准。过多的仿制药出现会扰乱秩序。延长仿制药的注册时限就是一种不鼓励滥仿的调控。 鼓励创新，对不同的创新药提供不同渠道，并提供特别审评程序，保护创新。限制改剂型，以明确的政策条款限制不合理剂改，加强相关产品的合理保护。引入效益风险干预理念，技术与经济综合考量。此外，有关再注册问题，特别注意引入第三方评价机制及注册品种的效益风险评估，不给企业增加负担。要求企业按法规要求提供相关研究资料，消除安全隐患大、不符合生产条件的品种，而不是所有品种；符合条件的品种通过征求意见，逐步完善，达到再注册的目的。 主持人：能否评价一下目前公布的《办法》征求意见稿所作出的修订？ 叶祖光：有的地方修改得很好，但有的地方还有待进一步改进。如增加了“市场价值和风险”，这在仿制药、改剂型药品的相关评价中都有涉及；关于改剂型药品的新规定规定了申报者的身份，也提出了改剂型必须满足创新成本低、优于原剂型等条件，有其合理性。再如关于药品说明书的规定，专门单列一章以示强调，具有科学和法律的内涵；强调透明执法，提出公示审评人，强调资料的真实性、科学性。该征求意见稿还提出鼓励创新，限制低水平重复；加强监管，提高标准；取消试行标准，避免有关部门扯皮。此外，对知识产权的管理责任，也做了适当分割，区别对待。这些都是好的方面。但是提出引入第三方评估，我认为操作起来存在很大难度。关于传统中药复方，现行管理办法6.1-6.4中传统中药复方实际上不具操作性，从1985年至今没批准过任何一个依据中医辨证论治观点的新药，而且到目前为止也未曾受理一个。现在附件中要解决这个问题，就要重视历史事实。 多处技术性问题亟待解决 主持人：从目前看，《办法》征求意见稿还有哪些地方仍需完善？ 芮国忠：我认为《办法》征求意见稿客观上还有一些技术性问题需要完善。 吴正宇：首先新药的定义，这涉及法律继承问题。《药品注册管理办法》对新药进行规定，必须服从《药品管理法实施条例》对新药的规定。《药品管理法实施条例》不修订，新药的定义就无法修订。《办法》征求意见稿中实际对药品创新界定不清晰，留有很多疑问。 屠鹏飞：确实，尽管新药的定义已经参考了国际上如美国、日本等国的定义原则，内容也基本相同，只是表述方式不同。但《办法》征求意见稿对新药的规定与现行规定相比，并没有实质性的变化。而从历史看，新药研发忽冷忽热，也正是因对“新药”的认识混乱所致。 吴正宇：《办法》征求意见稿提出鼓励创新，但对于如何鼓励则缺乏具有可操作性的措施。尤其在中药创新问题上，如改剂型，应该怎样操作，在法规里找不到让企业可以付诸实践的方法。 从国家利益来看，医药产业发展必须具备创新能力，国家对创新应该鼓励。但是我们也要看到新药研发投资巨大，市场推广投入也很大，往往要全球销售才能获得足够利润，急需资金和政策上的扶持，但是目前我们在这两方面的扶持都还不够。 另外还有关于仿制药的问题。任何国家的制药行业都离不开仿制，中国的医药业适不适合群体“创新”运动还有待实践检验。因此，目前对仿制药我们应该给予一定的优惠政策。但是新药利益必须远高于仿制药的利益，否则又不利于创新，这些问题都需解决。 叶祖光：《办法》征求意见稿将药品说明书单列一章加以说明，突出其重要性。药品说明书是说明药品科学依据的文件，仍需进一步加强规范。对药品的生产过程也要进行监督管理。药品审批要公开化、透明化，对审批过程全程公示。为了鼓励创新，对于新药的审批要加强，提高技术门槛。重视药物的临床试验，特别是临床病例要符合统计学要求。 程增江：与之相关的还有一个研发机构是否需要认证的问题。认证的初衷无非是规范新药研发。如果我们认为新药研发不规范是由于小的研发机构过多造成的，则只是看到了表面现象。试图通过GMP认证把一部分小药厂砍掉的做法，已经证明是失败的。研发不规范应该是医药行业整体环境不规范造成的。 虚拟研发是重要的研发途径，通过虚拟研发可以盘活各种研发资源，提高研发效率。我认为对药品研发机构实施认证，可能会严重影响虚拟研发的开展，会导致形形色色的“挂靠”现象，反而不利于对研发机构的管理。药学研究动态性很强，认证期限太久了失去意义，太短了认证成本很高，也与项目的现场核查重复。而目前药品申报均有现场核查环节，现场核查已经要求药品研发机构必须有相应的条件。那么，对研发机构认证什么？谁来认证？认证的有效期是多久？如何评估认证效果？这些问题都需要相关的法律法规来规定。 主持人：除了上面谈到的还有哪些问题？ 吴正宇：去年以来，国家食品药品监督管理局按照国务院指示进行了整顿和规范药品市场秩序专项行动的部署，有针对性地采取了一系列的严厉措施，组织开展了大范围的药品注册现场核查工作，严厉打击了药品研制和注册申报中的弄虚作假行为。核查是必要的，但核查的必要性、可执行性、长效性如何保证，我们现在没有看到相关规定，这让我们感觉核查更像一种运动。 此外，真正的研发在记录上并不是一板一眼的，如果强行规定要规范、漂亮的东西，难免会导致企业为了通过核查做很多弄虚作假的事情。更可怕的是这种规范一旦成为某种模式化的东西，就会彻底扰乱中国的药品研发环境。 科学的审评才是根本保证，如果审评有问题，其他一切都无从谈起。我们应该提高核查的可执行性和规范性，如果这点不能保证，都是靠行政人员个人判断，很有可能会形成新的腐败陷阱。 屠鹏飞：我再补充一点，对新药申报注册中的专利问题，按《办法》征求意见稿规定，国家食品药品监督管理局不再负责监管。近几年中药处方侵权案屡有发生，我认为中药注册申请应有相应的权威机构的检索证明。国家食品药品监管局有责任和义务对申请人所提交的对他人的专利不构成侵权的声明结果负责监管，一旦申请人被依法确认对他人专利构成侵权，国家食品药品监管局应该严惩提供虚假声明的申请人，并立即撤销其批准证明文件。 主持人：对于《办法》征求意见稿中有关鼓励中药创新的规定，大家有什么看法？ 吴正宇：中药新政看起来还有些扑朔迷离。目前中药现代化似乎被否定，但我们要避免矫枉过正。同时我们也要看到欧美植物药管理方面的标准法规正日趋咄咄逼人。尽管欧美关于植物药的标准起步晚，现在的控制水平还很有限，但毕竟已经开始了。美国FDA发布了《植物药产品研究指南》，欧洲也打算从《中国药典》的中药材目录中筛选上百个品种专门制定标准纳入《欧洲药典》。如果我们的天然药物标准不明确，怕是将来会出现我们自己的天然药物产品所附质量标准为“符合国外某药典要求”的现象。 针对中医药的基础研究与应用研究，我们过于向基础研究要效益，致使很多基础研究没有深入开展下去，建议国家加强对孤儿药、罕见病的罕见药等特药立项。但是目前看并没有相应的鼓励措施。 屠鹏飞：中药标准的仿制和改剂型要特别注意，特别是针对适应症描述项很多的药品标准。中药改剂型是要鼓励创新，但要限制低水平重复仿制。对此《办法》征求意见稿提出了延长仿制药审批时限，提高审查门槛等行政手段。 吴正宇：我认为对仿制药审批以降低行政效率作为壁垒不可取，高效行政是杜绝腐败的根本，“拖”字诀，不如“严”字诀。 医药产业发展与医疗体制改革息息相关 主持人：刚才我们针对《办法》征求意见稿进行探讨，大家提出了很多问题和建议。我国医药产业方面还有哪些问题亟待解决？ 吴正宇：法规应该是以系统的方式存在，一处有漏洞，就会造成整个体系决堤。修改药品注册管理办法，有利于医药产业的发展。但是市场定价、医保准入法规依然被忽视，而且有了法规，还需要强大的技术指导原则支撑，但是目前看后者还有欠缺。 当前关于制剂中间体、植物提取物、饮片、孤儿药、特药立项等缺乏专管而有效的法规控制，药用辅料、药包材、体外诊断试剂等审批办法有很多问题，改剂型减免临床和生物等效性等方面缺乏技术指导原则，厂家无所适从。 此外，药品涉及物价、医保等各个部门，不是一个注册管理办法能够解决的。行政干预应该发挥调节利益与公平两者之间关系的作用，兼顾利益与公平。研发不是源头，真正的源头是市场，如果没有现行的市场需求，就不会产生这么多的研发，市场问题没有解决，仅仅一个《注册管理办法》难以撑起一片天。 芮国忠：此次管理办法的修订也可能受到很多业外因素的影响，很多医药产业存在的问题，究其根本与我国的医疗体制有很大关系。尤其当前社会医疗保障体制存在诸多问题，仅以药价问题为例，就存在医院与药店相同产品价格差别很大的情况。此外，很多参加农村或社区医保的患者从医院买药后扣除报销部分，也存在实际支付额度高过从药店直接买药的情况。特别是在广大农村，这种现象非常普遍。 虽然众多业内人士都认为仿制药有利于降低国家的医疗保障负担，但是对于在中国为什么会出现仿制药欣欣向荣而药价虚高却依然存在的矛盾，并没有更为真切的认识。投机竞争固然存在，但是对开处方的医生或“以药养医”的医院，缺少根本的约束机制才是问题的本源。民族医药企业要发展急需一个稳定和相对公平的政策环境。 主持人：在鼓励发展中医药方面，我们还能做些什么？ 叶祖光：中药剂型改进客观上确实是一种创新性研究行为，但是它应该属于涉及知识产权判定的范围，从法律责任角度来看不应该是《药品注册管理办法》凭主观意志纳入管理的内容，这样做也有利于传统药物的剂型进步。 此外，我认为我们还有待进一步思考是否需要专门制定中药注册管理办法的问题。中药有其自身独特的特点，并且拥有相对完善的传统医药理论体系，建议有关部门本着“以中医药理论为指导，适当应用、结合或借助现代技术研究的成果及方法”的思路，专门制定中药注册管理办法。 此外，我们必须客观考量中药物质基础、药理临床等现代基础研究的现状，对所谓事实上介于中药及化学药之间的“天然药物”应该有更好的认知及界定，不同的理论基础常常是研发方向及技术分工的重要判断依据，而清晰的研发方向定位及良好的技术分工更有利于某个与产业化相关的研究领域的技术进步及发展。
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