利用这个图谱，科学家们能够清楚地知道，猕猴大脑皮层中有哪些细胞类型、这些细胞类型分布在什么位置。作为目前最完整的灵长类脑细胞“说明书”，该研究可为人脑功能、脑疾病、脑机接口等脑科学领域研究的基础认知提供参考，也为阿尔茨海默病、帕金森病等脑疾病的研究提供了新的基础。相关研究成果在线发表于国际学术期刊《细胞》。
突破性技术支撑脑科学研究发现
猕猴是演化上最接近人类的模式动物，其大脑中包含超过60亿个神经元。“大脑的细胞组成及其空间分布规律是脑科学的基本问题，其重要性类似于人类基因组计划完成的DNA碱基序列。而猕猴的大脑皮层组织在很多方面与人类相似。”文章共同通讯作者、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员李澄宇(现临港实验室研究员)表示。
研究中，研究团队通过华大时空组学技术Stereo-seq，采集了猕猴大脑161张厚度为10微米切片的空间转录组数据，并结合华大自主研发的另一项技术——高通量单细胞核转录组测序技术DNBelab C4 snRNA-seq，获取了百万级别的猕猴大脑皮层单细胞核转录组数据。同时，通过对猕猴大脑皮层的143个脑区中单个细胞的基因表达及状态、空间信息进行联合分析，研究团队绘制了全球首个食蟹猴大脑全皮层的三维单细胞图谱，并且绘制了细胞类型分类树，揭示了不同类型细胞与脑区层级结构的关系。
Stereo-seq技术所使用的芯片是华大基于自主的DNBSEQ测序技术研制的具有空间位置信息的、阵列式排布的DNA纳米球空间捕获芯片，将认识生命空间的分辨率提高到了500纳米的亚细胞层级。在本次猕猴脑细胞研究中，研究团队突破性地使用了5厘米x3厘米的大视场芯片，从而实现了猴脑大脑皮层全景分子图谱的绘制。
“Stereo-seq技术的分辨率非常高，能够真正定位到单个细胞的具体空间位置，并且可以把细胞的类型及其分子特征定义出来。”文章共同第一作者，华大研究院主任科学家、副研究员雷莹表示，此外，它还具有大视场的优势，这也是目前空间组学技术在研究中应用的最大视场。本次研究产生了超过300TB的数据，为迄今脑空间组学研究领域产出的最大数据量。
猕猴大脑皮层细胞类型空间分布图谱。受访单位供图
揭示灵长类大脑神经元分布关系
基于大脑皮层图谱，研究团队发现，猕猴大脑中大量兴奋性神经元、抑制性神经元以及非神经元细胞在大脑皮层中的分布呈现明显的各层面及各脑区的特异性。基于此，研究团队以视觉系统和躯体感觉系统为例，展开进一步研究，发现两个系统的细胞类型组成与脑区层级组织之间存在显著的相关性，处于相同层级的脑区往往具有类似的细胞类型组成，揭示了细胞组成和脑区结构之间的关系。
猕猴大脑皮层细胞类型及基因表达数据库。受访单位供图
此外，通过与已公开发表的人脑和鼠脑的单细胞数据进行跨物种比较，研究团队还发现了灵长类特有的兴奋性神经元细胞，并且这些细胞高表达与人类疾病相关的基因，包括控制语言能力发展的基因FOXP2、神经发育异常相关基因DCC和EPHA3等。
“猕猴脑细胞图谱的绘制，将帮助我们更好地认识脑疾病，为未来设计疾病治疗靶点提供基础参考资源，同时有望推动脑科学领域的突破性进展。”文章共同通讯作者、华大生命科学研究院院长徐讯表示。
未来，研究团队将继续在脑疾病机制与靶点研发、脑细胞与脑结构演化、脑功能的细胞分子机制等领域继续攻关，推动中国在相关领域持续产生原创性、引领性成果。
华大自主研发的核心技术与大平台。受访单位供图
本次研究是由多家单位的100多位跨学科、跨领域的研究人员合作，依托我国自主研发的核心技术与大平台，以分工互补、高效协作的“大科学”科研攻关模式共同完成。研究产生了较为完整的全球首套猕猴全脑皮层的单细胞以及空间转录组数据，数据资源库现已实现公开共享。
(责任编辑：范晓婷)
