一位中国血友病患者成为“全球首例”，日前登上了国际顶刊《新英格兰医学杂志》。
《新英格兰医学杂志》网站截图
“他是全球首例像正常人一样成功完成膝盖置换术的血友病患者。”11月1日，论文通讯作者、中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)(以下简称为医科院血研所)副所院长张磊告诉科技日报记者，他也是首个在基因治疗后不需要输注凝血因子大手术成功的病例。
宾夕法尼亚大学医学院费城儿童医院教授乔治认为：患者牧歌所完成的全膝关节置换术，在全球范围内首次证明了FIX-Padua基因治疗具备承受对止血能力要求极高的大手术的能力。
用“正确基因”替代“错误基因”
“基因治疗的目的是用正确的基因替换掉体内发生错误的基因。”张磊说，血友病B患者的发病机制是体内一类编码凝血因子(FIX)的基因发生了突变，导致肝脏无法合成正常的凝血因子，类似于工厂缺乏了某种产品的图纸(基因)，从而无法生产正常的产品(FIX)。
基因治疗时，研究者们通过设计先进、复杂的载体把“正确基因”成功带进去并发挥作用，比如在治疗血友病患者时用腺相关病毒(AAV)作为载体，把有用的FIX基因(图纸)运送到患者的肝脏细胞中，让患者的肝脏细胞能够按照正常的基因(图纸)，生产出FIX凝血因子(产品)，释放到血液中。
相较于传统治疗方法，基因治疗从“图纸”入手，直接修正基因，因此可以通过一次注射获得体内长期的因子活性，理论上可以将因该基因变异导致的血友病治愈。
但在实践中，基因治疗的效果是因人而异的，张磊说，“基因治疗目前疗效的异质性很大，不同患者使用相同剂量的载体，最后体内的因子活性也不一样。”
开创血友病手术无需“额外保障”先例
根据中国血友病治疗指南2020版，血友病患者在接受小、中、大手术时都需要输注凝血因子以达到一定水平，来防止出血。目前该标准在国内已经被广泛采用。
期望回归到和正常人一样的状态，是基因治疗的终极目标，包括和正常人一样进行大手术。能不能达成这一目标呢?研究团队开始探索证明其可能性。通过对这名接受基因治疗的重型血友病B患者1年多的随访，在对遗传性出凝血疾病的发病机制、诊断与治疗研究的基础上，团队综合判断认为，患者可以承受大手术。
“这既是全球首个报道的基因治疗后接受膝关节置换术的血友病B病人，也是全球首个在基因治疗后接受大手术而不需要输注凝血因子FIX的病例。”张磊说，此前的手术需要额外输注凝血因子确保患者正常凝血。
“从活性数据上来看，如果需要，患者也可以耐受心脏之类大手术，但在做大手术前，我们需要做好预案，一旦发生超出预期的出血，进行及时处理。” 论文第一作者、医科院血研所主任医师薛峰说。
划出回归正常标准线
那么，这样的手术有没有可能实现普及，从“全球首例”拓展为“全球多例”?
“能否进行手术取决于患者体内真正的止血能力。” 张磊说，目前的诊疗效果以凝血因子的活性数值为标准。因为正常人因子水平是50%-150%，因此当治疗后活性高于50%定义为治愈。也有患者活性没有高于50%，也可以做到平时生活时不出血。因此，这种判定标准能不能如实反映真正的止血能力，目前并没有一个定论。
此外，凝血因子活性通过检验方法获得，但目前的检验方法不一而足，不同的方法结果存在差别。“比如说某国外临床研究采用的方法(一期法，试剂A)是我们所采用的方法(一期法，试剂B)的约1.5倍，如果我们检测活性是50%，用他们的方法检测就是75%。” 薛峰解释，检测方法的不统一也是诊疗效果通过数据难判定的一方面原因。
“此次研究提示我们患者体内的凝血因子活性达到50%左右时，可以像正常人一样进行大手术而不出血。”薛峰说，此前无论在动物模型或是人体中，基因治疗的体内止血能力能不能耐受大手术的止血挑战都没有得到过证实。这在国际上首次回答了“血友病大手术实施条件”这一问题，未来还需要更多的研究来证实。
(医科院血研所供图)
(责任编辑：韩梦晨)
